澳门威斯尼斯人手机版:生物物理所提出氧化还

2016年12月28日,澳门威斯尼斯人手机版:生物物理所提出氧化还原应激反应能力的下降是衰老的本质特征,刘剑峰课题组在。Redox Biology 杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所陈畅课题组题为The decay of Redox-stress Response Capacity is a substantive characteristic of aging: Revising the redox theory of aging 的研究论文。该论文首次通过比较年轻和衰老线虫及细胞对氧化还原刺激的不同反应,提出了氧化还原应激反应能力(Redox-stress Response Capacity,RRC)新概念,并证明这种动态反应能力的下降是衰老的一个本质特征。

衰老与多种疾病密切相关,包括癌症、心血管疾病、糖尿病以及神经退行性疾病等,因此抗衰老或健康衰老是一个迫切需要解决的重要科学问题。衰老与氧化还原密切相关。传统的自由基衰老学说认为氧化应激是对细胞的一种损害,是导致衰老的一个重要因素。大多数关于氧化还原和衰老的研究主要集中在静息状态活性氧(reactive oxygen species, ROS)的高低。很少有研究去比较年轻和衰老个体对于氧化还原刺激的动态反应能力。中国科学院生物物理研究所教授陈畅提出了“氧化还原应激反应能力”的新概念,并证明这种动态反应能力的下降是衰老的一个本质特征。这篇题为The decay of Redox-stress Response Capacity is a substantive characteristic of aging: Revising the redox theory of aging 的研究论文于2016年12月28日在线发表在《氧化还原生物学》(Redox Biology)杂志上。

  活性氧通常被认为是通过损害蛋白质、脂质和核酸来对细胞功能产生不利的影响,动物细胞、组织甚至个体的衰老通常都伴随着机体内ROS水平的提高。神经元尤其易受ROS的影响而且几乎所有形式的神经退行性疾病都与氧化应激有关。

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衰老与氧化还原密切相关。传统的自由基衰老学说认为氧化应激是对细胞的一种损害,是导致衰老的一个重要因素。大多数关于氧化还原和衰老的研究主要集中在静息状态活性氧(reactive oxygen species, ROS)的高低。很少有研究去比较年轻和衰老个体对于氧化还原刺激的动态反应能力。陈畅课题组分别以线虫和复制性衰老细胞为模型,比较了年轻和衰老线虫对于氧化还原刺激反应能力的不同。结果显示在氧化还原刺激下,年轻线虫能产生更多的活性氧/活性氮从而激活Erk、Akt和AMPK信号通路。同时,年轻线虫能够通过促进转录因子NRF2的转位诱导产生更多的抗氧化酶以维持氧化还原稳态平衡。另一方面,年轻线虫也通过上调分子伴侣表达、提高蛋白酶体活性表现出更好的降解氧化损伤蛋白的能力。

陈畅课题组分别以线虫和复制性衰老细胞为模型,比较了年轻和衰老线虫对于氧化还原刺激反应能力的不同。结果显示在氧化还原刺激下,年轻线虫能产生更多的活性氧/活性氮从而激活Erk、Akt和AMPK信号通路。同时,年轻线虫能够通过促进转录因子NRF2的转位诱导产生更多的抗氧化酶以维持氧化还原稳态平衡。另一方面,年轻线虫也通过上调分子伴侣表达、提高蛋白酶体活性表现出更好的降解氧化损伤蛋白的能力。

  在生命学院刘剑峰教授和许献忠教授的共同指导下,生命学院教育部分子生物物理重点实验室2013级博士生李广,经过2年半的努力以秀丽影杆线虫为模型,首次发现低剂量的过氧化氢能够通过激活TRPV 受体增强线虫的感觉行为以及神经元功能。该项研究成果于11月8日,在线发表于《自然》子刊《自然•通讯》上,论文标题为“活性氧对于线虫行为和神经功能的促进作用” (Promotion of behavior and neuronal function by reactive oxygen species in C. elegans)。

二甲双胍通过Nrf2-GPx7信号通路延缓人类细胞衰老

在这些结果的基础上,陈畅课题组提出名为“氧化还原应激反应能力”的新概念,表明机体具有不同的应对氧化还原刺激的反应能力,包括产生适量ROS/RNS激活细胞信号通路的能力、激活抗氧化系统维持氧化还原平衡的能力和降解氧化损伤蛋白的能力。这是首次提出并全面描述氧化还原应激反应能力的概念,也是首次通过实验数据直接证明年轻和衰老之间的本质差别。这与传统自由基衰老学说单纯强调ROS水平升高造成衰老不同,该研究认为动态的氧化还原应激反应能力极为重要,它的下降才是衰老的一个本质特征。该研究揭示了氧化还原调控与衰老的本质特征,为延缓衰老和促进健康衰老提供了新策略。

在实验结果基础上,陈畅课题组提出氧化还原应激反应能力,它包括产生适量ROS/RNS激活细胞信号通路的能力、激活抗氧化系统维持氧化还原平衡的能力和降解氧化损伤蛋白的能力。该研究提出并全面描述氧化还原应激反应能力的概念,并通过实验数据直接证明年轻和衰老之间的本质差别。这与传统自由基衰老学说单纯强调ROS水平升高造成衰老不同,该研究认为动态的氧化还原应激反应能力极为重要,它的下降才是衰老的一个本质特征。该研究揭示了氧化还原调控与衰老的本质特征,为延缓衰老和促进健康衰老提供了新策略。

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4月16日,《Aging cell》杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所王志珍课题组与刘光慧课题组合作完成的研究论文“Metformin alleviates human cellular aging by upregulating the endoplasmicreticulum glutathione peroxidase 7”。该研究发现,低剂量二甲双胍可通过上调内质网谷胱甘肽过氧化物酶7的表达延缓正常人类细胞的衰老进程,为干预人类衰老提供了新的潜在靶点和新思路。

生物物理所研究员陈畅为本文的通讯作者。陈畅课题组的助理研究员孟姣为本文的第一作者。该课题获得国家自然科学基金杰出青年科学基金、国家重点研究发展计划、中科院重点战略研究计划先导A、国家自然科学基金面上项目和国家自然科学基金青年基金的资助。

生物物理所陈畅为论文的通讯作者。助理研究员孟姣为论文的第一作者。该课题获得国家自然科学基金杰出青年科学基金、国家重点研究发展计划、中科院重点战略研究计划先导A、国家自然科学基金面上项目和国家自然科学基金青年基金的资助。

低剂量的活性氧通过调控TPRV受体对线虫行为与神经的促进作用示意图

二甲双胍是目前治疗2型糖尿病的一线药物。近年来,陆续有研究报道二甲双胍具有延缓低等动物衰老的能力。然而,二甲双胍对人类细胞衰老的保护作用却鲜有报道。

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  该研究首次发现尽管高剂量的活性氧对于机体有多方面的不利作用,低剂量的过氧化氢处理并没有损坏线虫的感觉行为以及神经元功能,反而能够通过激活一条保守的由MAPK激酶到AKT的信号通路来增强线虫的感觉行为以及神经元功能。进一步的研究表明AKT是通过磷酸化TRPV受体来引发这种增强的效应。此外,还证明高剂量的活性氧所诱发的有害机制与低剂量的活性氧触发的对线虫行为与神经的促进作用并不是通过同一条信号通路来介导的,同时内源性的活性氧也能对线虫行为以及神经元功能起到促进的作用。由于进化上的保守型,该研究提供了一种有趣的可能性:活性氧可能在高等生物大脑神经功能上提供相似的有益作用。

王志珍和刘光慧课题组的合作研究发现,长时间、低剂量(与服用二甲双胍的糖尿病患者静脉血中的药物浓度相近)的二甲双胍处理,可延缓人类二倍体成纤维细胞和间充质干细胞的复制性衰老。同时发现,二甲双胍可增强抗氧化转录因子Nrf2的转录活性进而上调内质网GPx7的表达。

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图示:氧化还原应激反应能力模型

  该研究工作得到了国家自然科学基金项目重点基金、国际合作重点基金、教育部111创新引智项目以及教育部“创新团队发展计划”大力支持。

前期研究表明GPx7在内质网蛋白质的氧化折叠和氧化还原稳态维持中起到重要作用。本研究发现GPx7的表达水平随着人类细胞衰老显着降低,而敲低GPx7可加速人类细胞衰老并促进体内干细胞的耗竭。在Nrf2遗传增强的“长寿”干细胞中,GPx7的表达水平明显升高。此外,Nrf2-GPx7信号通路在二甲双胍诱导的线虫寿命延长中亦起着关键性作用。二甲双胍可通过激活线虫中Nrf2的同源蛋白进而上调线虫GPX-6的表达;而敲低GPX-6可显着抑制二甲双胍对线虫的延寿作用。

图示:氧化还原应激反应能力(Redox-stress Response Capacity, RRC)模型

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本项研究为二甲双胍延缓人类细胞衰老提供了重要的实验证据和机制探索,并建立了内质网氧化还原状态与人类细胞衰老之间的科学联系。同时,靶向Nrf2-GPx7通路也为衰老相关疾病的预防和治疗提供新的思路。

论文第一作者李广

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线虫研究小组

  据悉,自2010年开始,生命学院教育部分子生物物理重点实验室刘剑峰教授课题组和密西根大学许献忠教授实验室建立了合作研究小组,以秀丽线虫为模式动物研究膜受体调控的神经生物学。目前已经取得多项研究成果并培养了多名优秀博士生和博士后,相关研究成果分别发表在《细胞》、《细胞•报告》(2015)、《自然•通讯》(2015)和《神经元》上。本项目组近期还发现了一个7次跨膜受体的新功能,相关研究成果将陆续刊发。本项目组希望更多有志于从事生物学研究的优秀青年学生加入我们研究团队。

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